Ioannidis / Raoult: Dialogue de Sourds?
Ce 20 février, l’IHU Marseille avait comme conférencier invité le prestigieux professeur de Stanford, John PA Ioannidis, MD, PhD
Le thème était: «Épidémiologie du COVID-19: preuves, risques et malentendus»
See English version: https://covexit.com/ioannidis-raoult-dialogue-of-the-deaf/
Le professeur Ioannadis a fait une présentation PowerPoint en vidéoconférence. Il a ensuite répondu à quelques questions et a également dialogué avec le professeur Raoult.
En matière de science médicale, le professeur John PA Ioannidis est extrêmement reconnu. Il occupe le poste de titulaire de la Chaire CF Rehnborg en prévention des maladies, de professeur de médecine, d’épidémiologie et de santé de la population et (par courtoisie) de science des données biomédicales et de statistique; et est co-directeur du Meta-Research Innovation Center à l’Université de Stanford. Voir une biographie plus détaillée ici .
L’invitation a peut-être été déclenchée par des commentaires extrêmement controversés formulés récemment par le professeur John PA Ioannidis dans un podcast, il y a deux semaines, sur sur le thème de «Construire une carrière en méta-recherche et construire une politique de santé en matière de COVID-19.»
«Nous avons un article à paraître dans Nature Communications, qui est une méta-analyse des essais cliniques sur l’hydroxychloroquine. Nous montrons une augmentation significative de la mortalité », a affirmé le professeur Ioannidis, ajoutant:
“Nous avons probablement tué environ 100 000 personnes avec l’hydroxychloroquine comme traitement dans le monde.”
Le podcast complet est disponible sur: https://soundcloud.com/plenarysession/ep341
L’extrait pertinent peut être trouvé ici en audio:
Le professeur Ioannidis est très respecté, y compris par le professeur Raoult, qui le présente comme le numéro un mondial en matière d’analyse épidémiologique.
Brève analyse de la méta-analyse mentionnée par le professeur Ioannidis
L’étude mentionnée par le professeur Ioannidis dans l’interview, et à paraître dans Nature Communications, peut être trouvée dans la prépublication intitulée «Résultats de mortalité avec l’hydroxychloroquine et la chloroquine pour le COVID-19: une méta-analyse collaborative internationale d’essais randomisés, par Cathrine Axfors MD, PhD et al. » et dont le professeur Ioannidis est un des co-auteurs.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.16.20194571v2
L’analyse porte sur 28 études, dont la moitié ont été publiées, les autres non publiées. L’hydroxychloroquine a été évaluée dans 26 essais (10 012 patients). Il n’y a eu que cinq essais (18%) en ambulatoire. Deux grands essais cliniques (RECOVERY et SOLIDARITY) dominent, contribuant respectivement à 47% et 19% de tous les patients dans ces essais cliniques.
L’analyse porte sur 10 319 patients et ne prend en compte que les essais contrôlés randomisés, excluant ainsi les principales études observationnelles menées, sur des milliers de patients, sur le traitement ambulatoire précoce par l’équipe du professeur Raoult à l’IHU-Marseille.
En ce qui concerne les essais au niveau hospitalier, l’essai très controversé RECOVERY de l’Université d’Oxford, que nous avons largement couvert sur covexit.com – avec des doses élevées et probablement toxiques d’hydroxychloroquine, administrées tardivement (3 jours après admission à l’hospital), est dominant dans la méta-analyse. L’hydroxychloroquine y est administrée seule, c’est-à-dire sans zinc et autres agents susceptibles d’améliorer les résultats thérapeutiques.
Plus d’un millier de patients, volontaires innocents, sont décédés dans cet essai, caractérisé par une haute mortalité hospitalière de l’ordre de 25%, mené sous la houlette des professeurs Landry et Horby, avec cette thérapie de mauvaise qualité (ou le placebo alternatif, donné à 50% des patients au nom de la «science» des essais randomisés et avec contrôle placebo).
L’essai clinique SOLIDARITY de l’OMS s’applique également au traitement au niveau hospitalier, lorsque la maladie évolue vers une réponse inflammatoire et que l’hydroxychloroquine est de toute façon connue pour être peu utile.
À partir de leur analyse, se basant principalement sur ces deux essais, les auteurs concluent que «la mortalité moyenne était de 10,3% (écart-type 13,5%) dans les essais en milieu hospitalier et de 0,08% (écart-type de 0,18%) dans les essais en ambulatoire.»
Cela a amené les auteurs à conclure que «le traitement par hydroxychloroquine était associé à une mortalité accrue chez les patients atteints de COVID-19 et que le traitement par chloroquine n’avait aucun bénéfice» – ce sur quoi reposent les affirmations récentes du professeur Ioannidis.
Alors que les auteurs de la méta-analyse indiquent que «leurs résultats ne sont pas généralisables aux patients ambulatoires», ils insistent toujours, sans aucune mise en garde, sur le fait que «les professionnels de la santé du monde entier sont encouragés à informer les patients de ces preuves».
Bien que les résultats globaux de cette méta-analyse ne soient pas pertinents pour l’utilisation ambulatoire, car dominés par des essais de traitement au niveau hospitalier, il vaut la peine d’examiner les cinq études incluses dans la méta-analyse qui sont axées sur le traitement ambulatoire.
Dans cette méta-analyse, sur les 5 études ambulatoires, seulement trois ont plus de 10 participants, deux utilisant hydroxychloroquine et une la chloroquine: COVID-PEP (244) International (Boulware et al); BCN PEP CoV-2 (136) Espagne; NCT04342650 (78) (chloroquine) Brésil.
L’étude de Boulware et al a été abondamment critiquée et démystifiée. L’étude présente de nombreux défauts: absence de diagnostic approprié car recours à l’auto-diagnostic par les participants (suite à une exposition probable au virus); inclusion d’une population majoritairement jeune, connaissant l’Internet (par lequel il fallait s’inscrire); retard dans l’administration du traitement précoce dû à l’envoi des médicaments par courrier express dans toute l’Amérique du Nord; perte de trace de nombreux patients de l’étude, administration de l’hydroxychloroquine seule, c’est-à-dire non en association avec des agents tels que le zinc connus pour améliorer son efficacité, recours aux sections nécrologiques des journaux pour déterminer s’il y a eu des décès (oui vous avez bien lu!), etc.
Malgré tous ces problèmes, l’étude Boulware a été publiée en août dernier dans le (supposément prestigieux) New England Journal of Medicine. Sa principale conclusion est que «Après une exposition à haut risque ou à risque modéré au Covid-19, l’hydroxychloroquine n’a pas empêché une maladie compatible avec le Covid-19 ou une infection confirmée lorsqu’elle était utilisée comme prophylaxie post-exposition dans les 4 jours suivant l’exposition.»
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2016638
L’étude de Boulware a été revisitée, et deux révisions indépendantes de ses calculs statistiques et résultats suggèrent en fait un effet positif significatif de l’hydroxychloroquine, c’est-à-dire la conclusion contraire à celle de Boulware et al. publiée dans le New England Journal of Medicine!
Les données de l’étude de Boulware et al., saluée par les médias comme preuve additionnelle que «l’homme orange» avait tort concernant l’hydroxychloroquine, suggèrent en fait qu’il avait raison! 🙂
Vous rappelez-vous de l’hystérie qui a frappé les États-Unis? Ce journaliste de Fox News n’est pas un co-auteur de la méta-analyse du professeur Ioannidis, mais il semble qu’il aurait pu l’être ! 🙂
Une première ré-analyse des données de Boulware a été effectuée par Wiseman et al., qui ont présenté comme résultats provisoires que:
«L’hydroxychloroquine peut réduire le développement du COVID-19 jusqu’à 65% (RR 0,35, IC 0,13-0,93, p = 0,044) lorsqu’elle est reçue dans les 3 jours suivant l’exposition (RR 0,83 à 3-5 jours; RR 1,37 à 5- 7 jours).”
La deuxième ré-analyse a été réalisée par le statisticien Márcio Watanabe, de l’Universidade Federal Fluminense au Brésil:
«Nous concluons que leur essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo présente des preuves statistiques, à un niveau de confiance de 99%, que le traitement des patients Covid-19 par hydroxychloroquine est efficace pour réduire l’apparence des symptômes s’il est utilisé avant ou immédiatement après l’infection par le virus.”
Notez que Watanabe a communiqué au soussigné que le New England Journal of Medicine n’a pas répondu à sa soumission à la revue, pour que cette ré-analyse soit publiée sous forme de Lettre à l’éditeur. Le journal reste fidèle aux résultats publiés par Boulware et al, même si ceux-ci semblent faux, ou à tout le moins trompeurs.
Il faut noter que, parmi les études ambulatoires, seule celle de Boulware et al, malgré ses failles statistiques, pèse substantiellement dans la méta-analyse co-écrite et vantée par Ioannidis.
La deuxième étude, d’Oriol Mitjà, a examiné la réduction de la charge virale suite à un traitement HCQ dans les premiers jours de symptômes, dans une population d’agents de santé. Il y avait 136 patients dans le bras d’intervention. Il s’agissait d’une population relativement jeune avec un âge moyen de 41,6 ans et majoritairement féminine (72,1%). Dans cette étude, il n’y a pas eu de décès ni de ventilation mécanique, ni pour le groupe de traitement ni pour le groupe témoin. L’hospitalisation s’est produite pour 7,1% dans le groupe témoin et 5,9% dans le groupe de traitement.
Cette étude ambulatoire est très peu utile, car elle ne se concentre pas sur les personnes réellement à risque (disons au-dessus de 65 ans) et n’implique pas un traitement précoce efficace associant l’hydroxychloroquine à des agents comme le zinc.
Quant à l’étude brésilienne, utilisant la chloroquine seule elle a été interrompue peu de temps après plusieurs décès et elle fait l’objet d’une enquête pénale fédérale, car des doses toxiques de chloroquine semblent avoir été utilisées.
Voici l’analyse du Dr Simone Gold sur cet aspect particulier de l’étude.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04342650
Les deux autres études en ambulatoire mentionnées dans la méta-analyse ne sont pas pertinentes car elles sont extrêmement petites (mais étonnamment non écartées par les auteurs de la méta-analyse): NCT04333654 (5) (HcQ) International; NCT04340544 (8) (HCQ) Allemagne.
On peut conclure que cette méta-analyse co-écrite par le professeur Ioannidis, au moins dans son format preprint, est non seulement imparfaite mais aussi totalement hors de propos pour le traitement ambulatoire.
L’analyse ne disqualifie en rien l’utilisation de l’hydroxychloroquine, dans le cadre d’un ensemble de soins de qualité et d’un multi-séquençage de médicaments, comme décrit dans la publication phare de McCullough et al. intitulée «Multifaceted infection à haut risque par le SRAS-CoV-2 (COVID-19) », et mis en œuvre par de nombreux médecins du monde entier, y compris à l’hôpital du professeur Raoult à Marseille.
La conférence du professeur Ioannidis et les questions-réponses
La conférence du professeur Ioannidis peut être consultée sur le lien ci-dessous. Il y aborde des aspects clés de la réponse à la pandémie. Il souligne que la maladie est principalement mortelle pour les personnes âgées et souligne que la stratification des risques peut être facilement mise en œuvre.
Il souligne à juste titre que nous avons peut-être cherché à protéger au mieux les personnes à faible risque et échoué à protéger les personnes à haut risque, c’est-à-dire les personnes âgées – ce qui a été longuement souligné dans ce blog depuis avril 2020.
Il déplore que l’on n’ait pas suffisamment insisté sur la protection des groupes vulnérables de la société, en particulier dans les maisons de retraite médicalisées (EHPAD, CHSLD), en utilisant des termes tels que «massacres» pour désigner ce qui s’est passé et continue de se produire dans ces établissements pour personnes âgées.
Dans ses recommandations, il insiste sur des mesures de protection très renforcées dans ces résidences pour aînés, pour éviter les infections, entre autres mesures (voir capture d’écran de la diapositive).
Lors de sa conférence, Ioannidis ne fait référence ni au traitement ambulatoire précoce, ni à l’hydroxychloroquine (malgré son affirmation selon laquelle elle aurait tué 100 000 personnes), ni même à l’ivermectine (malgré l’attention considérable actuellement accordée à cet agent thérapeutique) ou encore au budésonide, malgré la récente étude randomisée d’Oxford montrant clairement son efficacité pour le traitement ambulatoire.
Lors de la session de questions / réponses, ce n’est pas le professeur Raoult, mais quelqu’un de l’assistance qui a posé une question sur “l’éléphant dans la salle” …
Question: «Que pensez-vous du traitement ambulatoire précoce?»
La question était attendue mais semblait embarrasser le fameux professeur.
Réponse: «Oh mon Dieu, je pense que je ne sais pas ce que nous pouvons réaliser avec un traitement ambulatoire précoce.»
«Ce que je pense, c’est que nous devrions éviter la surpopulation des hôpitaux. Je pense que d’une manière ou d’une autre, la réponse à la pandémie a été centrée sur les hôpitaux. Une grande attention a été portée sur le nombre de lits de soins intensifs dont nous disposons, ce qui se trouve en quelque sorte au bout de la chaîne.»
«C’est très malheureux car il s’agit d’une infection communautaire. Elle devrait être gérée dans la communauté, nous devions faire de notre mieux pour garder à peu près la majeure partie de sa gestion dans la communauté et éviter que les hôpitaux ne soient débordés.»
«Je ne suis pas sûr que, parmi toutes les personnes qui sont admises dans les hôpitaux, nous faisons vraiment beaucoup pour elles.»
«Nous avons quelques options de traitement. Il est très difficile de documenter leur efficacité et leur inefficacité, en particulier pour un traitement précoce, car les résultats seront de toute façon assez bons chez la grande majorité des patients. Il est donc très difficile de prouver cela.»
«Il y a une énorme polarisation, il y a un énorme débat, il y a beaucoup de gens qui n’ont rien à voir avec la science qui en parlent.»
«Je sais que Didier (Raoult) a souffert de ce mélange de journalisme et de politique, puis des bouleversements qui ont suivi.»
«Je pense simplement que nous devrions essayer d’éloigner autant que possible l’infection des hôpitaux et la plupart du temps, il n’y a rien d’autre à faire que d’être calme et d’attendre.»
Bien qu’il n’approuve pas le traitement ambulatoire précoce, Ioannidis note: «plus le traitement est précoce, moins il est probable que vous obtiendrez de mauvais résultats».
De plus, il met en garde contre un risque de sur-réaction et de sur-traitement: «plus le traitement est précoce, plus le risque de sur-réaction est élevé» at-il déclaré.
Il ne mentionne pas du tout le problème important des patients souffrant de COVID long, c’est-à-dire qui souffrent des symptômes à long terme de la maladie – une condition qui ne survient généralement pas chez les personnes traitées tôt, en ambulatoire.
Ioannidis mentionne qu’il y a des «millions d’essais cliniques», mais une petite fraction d’entre eux a été achevée. «Il reste encore beaucoup à apprendre.»
“Nous avons besoin de données très solides avant de pouvoir dire que nous savons quoi faire dans ce cas”
Le professeur Didier Raoult a ensuite expliqué ce qui était fait à l’IHU-Marseille en matière de traitement précoce.
«Nous avons traité quelque 14 000 personnes, dont 11 000 en ambulatoire. Notre mortalité pour les patients ambulatoires est de 1 sur 1000, donc c’est assez faible. »
«Pour les patients qui se présentent à nous, plus tard ils arrivent, plus le taux de mortalité est plus élevé.»
A noter que cette très faible mortalité est aussi constatée au niveau de la pratique des Drs Tyson et Fareed en Californie, qui utilisent un thérapie combinant hydroxychloroquine, ivermectine, et autres agents typiquement utilisés en ambulatoire.
Ioannidis n’a pas reconnu la validité de l’affirmation du professeur Raoult portant sur la longue série de cas de patients ambulatoires à l’IHU-Marseille et le très faible taux de mortalité atteint, ne montrant aucune curiosité et ne posant aucune question.
C’est probablement pour la même raison que les travaux de Raoult n’ont pas été inclus dans la méta-analyse: la nature observationnelle, non aléatoire, des résultats de Raoult.
De nombreux épidémiologistes accordent de l’importance aux études observationnelles. Ioannidis ne semble pas en faire partie.
Plus loin dans la discussion, Ioannidis parle des personnes à un stade ultérieur de la maladie.
«Pour la plupart des personnes qui meurent du COVID-19, il y a très peu de choses à faire. Vous savez, une fois que vous arrivez à ce stade avancé de la maladie, vous savez que la dexaméthasone fonctionne probablement, donc nous avons même un essai contrôlé randomisé pour cela.»
«Il est très difficile de penser à d’autres interventions qui ont une capacité très claire de sauver des vies une fois que vous êtes à ce stade avancé.»
«Pour un traitement précoce, c’est une chose différente, mais comme je l’ai dit, presque toutes ces personnes récupèrent très bien de toute façon, il est donc très difficile d’identifier des interventions spécifiques présentant des avantages évidents dans cette population.»
Le professeur Raoult n’a pas contesté l’affirmation du professeur Ioannidis selon laquelle «il est très difficile d’identifier des interventions spécifiques présentant des avantages évidents» pour le traitement ambulatoire, alors que lui et son équipe ont traité quelques 11 000 patients ambulatoires depuis le début de la pandémie.
Le protocole de traitement ambulatoire de l’IHU-Marseille a considérablement évolué, avec notamment l’ajout de zinc, d’anticoagulants, de corticostéroïdes, comme souligné dans cette vidéo récente. On est loin aujourd’hui de la bi-thérapie hydroxychloroquine azithromycine.
Pour Conclure
Le professeur Ioannidis a maintenu une position selon laquelle il n’y a pas de traitement ambulatoire pour le C19 présentant des avantages évidents, mais il n’a pas réitéré ni expliqué son affirmation selon laquelle quelques 100 000 personnes seraient mortes à cause de l’hydroxychloroquine.
Le professeur Raoult a probablement choisi d’éviter de contredire son conférencier invité au sujet de cette affirmation controversée, et a seulement souligné, à titre de défense, que le taux de mortalité parmi les patients ambulatoires traités à l’IHU de Marseille n’était que de 1 sur 1000.
Un peu bizarrement, le professeur Ioannidis a insisté sur la nécessité de traiter la maladie tôt, dans la communauté, pour éviter la surpopulation des hôpitaux, mais il ne fournit aucune forme de solution à ce sujet, puisqu’il prétend qu’il n’y a aucune preuve que le traitement ambulatoire fonctionne.
Le professeur Raoult, qui a traité des milliers de patients ambulatoires à l’IHU-Marseille, n’a même pas essayé de convaincre le professeur Ioannidis que lui et son équipe sauvent réellement des vies grâce aux thérapies précoces qu’ils fournissent à des milliers de patients ambulatoires.
De nombreux éléments pertinents n’ont pas été abordés dans la discussion, y compris l’étude montrant une réduction de la mortalité dans les résidences pour aînés de la région de Marseille , à l’initiative du Professeur Raoult et de l’IHU Marseille, l’étude de Derwand et al sur les patients du Dr Zelenko dans l’État de New York, et l’étude de McCullough et al, sur les patients du Dr Procter au Texas, montrant une réduction considérable du besoin d’hospitalisation avec un traitement précoce, pour ne citer que ceux-là.
Voici donc une question: cette conférence était-elle une véritable discussion académique, allant au fond des choses et tenant de trouver des réponses et des solutions concrètes, ou était-ce une sorte de dialogue de sourds, tenu à des fins de diplomatie médicale?
Il est peut-être temps maintenant pour le professeur Harvey Risch, le Dr Peter McCullough et d’autres d’inviter le professeur Ioannidis à débattre de cette question cruciale du traitement ambulatoire précoce.
Il est douteux qu’ils laisseront le professeur Ioannidis s’en tirer avec sa prétention que l’hydroxychloroquine aurait causé 100,000 décès, et avec son affirmation selon laquelle «il est très difficile d’identifier des interventions spécifiques présentant des avantages évidents» pour le traitement ambulatoire du COVID-19.
