Perspectives sur les traitements ambulatoires précoces pour le COVID-19, par le Dr Alain Maskens

Nous avons le plaisir de publier un article du Dr Alain Maskens, médecin belge, spécialiste en médecine interne, et observateur attentif des politiques sanitaires relatives au COVID-19. L’article est précédé d’un avant-propos par le Professor Peter A. McCullough, du Texas, qui possède un nombre impressionnant de publications académiques, y compris sur le traitement ambulatoire précoce du COVID-19.

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Avant-Propos, par le Professeur Peter A. McCullough, MD

Ce résumé percutant, bien documenté et convaincant des principes du traitement ambulatoire précoce de l’infection par le SRAS-CoV-2 est cruellement nécessaire pour la Belgique, l’UE et de nombreux autres pays qui n’ont pas traité la maladie à un stade précoce. Sans un tel traitement ambulatoire, ces pays ont accumulé des niveaux catastrophiques de peur, de souffrance, d’hospitalisation et de décès. Les pandémies à évolution rapide ne se prêtent pas à la nature lente et méthodique des grands essais randomisés contrôlés par placebo (> 20 000 patients). Pour aggraver les choses, l’infection par le SRAS-CoV-2 nécessite plusieurs médicaments appartenant à trois catégories thérapeutiques distinctes. Il n’y a pas d’essais cliniques de ce type pour le COVID-19. Les médecins en attente de «preuves» seront à jamais sur le banc et non dans l’action. En traitant les patients tôt, à domicile, la contamination est réduite, y compris pour les chauffeurs, le personnel d’urgence, les travailleurs des cliniques et des hôpitaux et tant d’autres. Les médecins utilisant des thérapies précoces réduisent l’intensité et la durée des symptômes, et réduisent considérablement le risque d’hospitalisation et de décès. Compte tenu de la flambée du COVID-19 et de l’arrivée tardive de la vaccination, qui est encore expérimentale, plus que jamais, un pivot vers un traitement ambulatoire précoce est la décision de santé publique nécessaire aux populations, trop souvent privées, depuis le début de la crise, des soins appropriés.

En résumé

Il existe aujourd’hui des traitements qui, appliqués dès les premiers symptômes de la COVID-19, ont des chances raisonnables de réduire la sévérité et la durée de la symptomatologie, et de diminuer le risque d’hospitalisation, de décès, ou encore de séquelles. Il s’agit principalement de régimes à base d’hydroxychloroquine ou d’ivermectine. De nombreuses données publiées et en voie de publication permettent de l’affirmer. Si même cet effet était modeste, ne s’appliquant qu’à une partie des patients traités, ce serait déjà un bénéfice appréciable, pour les patients et pour le système hospitalier. Il pourrait également contribuer à réduire l’évolution de l’épidémie. L’ensemble de ces effets pourrait également accélérer la réouverture économique complète du pays, sans devoir attendre une couverture vaccinale efficace.

A l’inverse, aucune donnée ne démontre que l’équilibre bénéfices/risques de ces traitements soit défavorable.

Face au patient à risque, peut-on encore se contenter d’attendre sans traitement spécifique l’arrivée éventuelle de la complication forçant à hospitaliser, perdant ainsi toute possibilité de l’éviter? Au vu des données scientifiques disponibles, cette attitude attentiste n’est plus de mise. Dans le contexte actuel de la pandémie, il importe de mettre ces traitements en œuvre largement et le plus rapidement possible.

Introduction

Lors de cette deuxième vague de la pandémie en Belgique, la prise en charge des patients atteints de COVID-19 non hospitalisés a été plus active que lors de la première. En maison de repos et à domicile, le suivi de l’oxymétrie chez les patients à risque est devenu pratique courante, et des protocoles impliquant la prescription de corticostéroïdes et d’anticoagulants ont été proposés récemment1. Malgré cela, le tableau est resté sombre. Les hôpitaux et leurs services de soins intensifs ont à nouveau été mis sous une pression extrême. Les décès ont atteint un pic à plus de 200 par jour, et leur nombre total rejoint ceux de la première vague.  Des mesures strictes de quasi-confinement ont dû être prises à nouveau. Elles entraînent un coût économique important et des conséquences psychosociales sévères. A ce jour (14 janvier 2021), elles ne peuvent être levées, et le risque d’une troisième vague est évoqué. 

Comment améliorer la situation, en attendant l’administration à grande échelle des vaccins ? Tout simplement en mettant en œuvre une approche prometteuse qui n’a pas encore été intégrée à notre arsenal. Elle consiste à administrer aux personnes fragiles un traitement précoce, dès les premiers symptômes, avec pour objectif de réduire le risque d’aggravation. On le sait, la COVID-19 évolue par phases, en commençant par une infection virale des voies aériennes supérieures avec sa symptomatologie classique, éventuellement suivie par une extension de l’infection aux voies respiratoires inférieures (pneumonie virale).  Chez certains enfin, le stade viral sera suivi par une réaction inflammatoire intense (cytokine storm) compliquée par des réactions de thrombose intravasculaire sur atteinte endothéliale disséminée. Tout traitement actif sur la phase virale pourra réduire les risques d’évoluer vers la phase inflammatoire et ses conséquences dramatiques. Il permettra donc d’éviter nombre d’hospitalisations et de décès. Autre bénéfice, un tel traitement devrait réduire les risques de séquelles. Enfin, dans le cadre d’une épidémie ainsi rendue moins mortelle, les mesures contraignantes de confinement pourraient être assouplies plus rapidement. 

Existe-t-il des solutions disponibles dès aujourd’hui pour nos patients à risque ? De nombreuses publications récentes permettent de répondre de manière positive à cette question. Elles montrent les effets favorables sur la COVID-19 de molécules bien connues depuis longtemps pour d’autres indications, et donc disponibles et largement testées sur le plan pharmacologique. On parle de drug repurposing. Quelles sont ces molécules? Les plus connues sont l’azithromycine, la doxycycline, l’ivermectine et l’hydroxychloroquine. Elles sont utilisables en ambulatoire, et sans danger si on suit les protocoles correctement.

Régimes à base d’hydroxychloroquine

L’hydroxychloroquine est la mieux documentée. Très active contre l’agent de la malaria, mais également dotée d’effets anti-inflammatoires et anti-viraux, elle été largement utilisée dans les hôpitaux au début de la pandémie, et plusieurs études observationnelles ont montré des résultats assez favorables, notamment dans les hôpitaux belges2, italiens3, espagnols4, américains5,5’ et hollandais6,  avec une réduction de la mortalité de l’ordre de respectivement 32%, 30%, 52%, 51%, 47%, ou une réduction du transfert en USI de 53%, par comparaison avec les cas contrôles. Toutefois, l’absence d’effets démontrables dans quelques grands essais randomisés contrôlés (RCTs) a interrompu l’usage de l’HCQ dans cette indication, le plus souvent au bénéfice de la dexaméthasone. A noter qu’il s’agissait dans ces essais de patients arrivés à des stades avancés de la maladie.  

En revanche, il apparaît de plus en plus clairement que l’HCQ  possède une action bien réelle sur la première phase de la maladie, que ce soit en curatif ou en préventif. Trois RCTs consacrés au traitement de la COVID-19 aux stades précoces ont été publiés à ce jour.  Tous montrent des résultats favorables en termes de prévention des hospitalisations (diminution de respectivement 12%7, 25%8, et 52%9 du nombre d’hospitalisations par comparaison avec les contrôles). Pris individuellement, les résultats de ces études ne sont  pas  statistiquement significatifs, en raison du nombre insuffisant d’observations. En effet, elles concernent des patients jeunes et en bonne santé, avec dès lors un nombre limité d’hospitalisations même dans le groupe contrôle. Ainsi, Skipper et al. observent « With placebo (194 patients), 10 hospitalizations occurred (2 non–COVID-19–related), including 1 hospitalized death. With hydroxychloroquine (203 patients), 4 hospitalizations occurred plus 1 nonhospitalized death (P = 0.29) » 9. Il y a donc 3 chances sur dix que cette différence soit due au hasard, et 7 chances sur dix qu’elle soit liée à l’efficacité du traitement. Cette tendance positive est confortée par les résultats des deux autres RCTs, également favorables.  

>>  L’Interview du Professeur Robert Clancy

Elle est également confortée par le fait que les dix études observationnelles consacrées à cette même question et publiées à ce jour après révision par les pairs donnent toutes des résultats favorables, le plus souvent statistiquement significatifs même pris isolément. Les traitements étudiés étaient l’HCQ, seule13-17, en combinaison avec de l’azithromycine18-20 (AZ) ou avec de l’AZ et du zinc21,22 (Zn), appliqués dès les stades précoces de l’affection. L’utilisation d’AZ en combinaison avec l’HCQ se base sur l’observation d’une synergie entre ces deux molécules tant in vitro23 qu’in vivo24. L’ajout de zinc se base sur des observations de l’effet anti-viral du zinc et de son renforcement par l’HCQ, qui peut faciliter son introduction dans les cellules (ionophore) 25,26

Sur ces dix études, cinq présentent des données sur le risque d’hospitalisation, transfert en USI et/ou mortalité : elles produisent toutes des résultats significativement positifs en faveur des traitements à base d’HCQ.   Les autres paramètres observés sont la durée de la persistance du virus dans les prélèvements ou de la persistance des symptômes. Là également, les données plaident pour un effet favorable.  Notons enfin qu’il en va de même pour les cinq études disponibles en prépublication, mais non revues par les pairs à ce stade27-31.  

Parmi les études citées plus haut, celles consacrées aux patients à risque (âge, obésité, comorbidités) sont les plus instructives, dans la mesure où les hospitalisations et décès y sont nombreux en l’absence de traitement, et l’effet éventuel du traitement peut dès lors être plus clairement mis en évidence.  Deux études rétrospectives consacrées à des patients atteints de COVID-19 traités précocement par HCQ + AZ  en maison de repos montrent une mortalité réduite à 11,4% et 15,5% respectivement dans les groupes traités,  alors qu’elle était de 61,9% et 26,4% respectivement dans les groupes de contrôle20,30. Dans l’étude de Lagier et al., la proportion de transferts en ICU ou décès était, chez les sujets de + de 60 ans, de 5,0% chez les sujets traités (HCQ + AZ) et de 17,6% chez les contrôles19. Une quatrième étude (Derwand et al.) 22 a utilisé une combinaison d’HCQ + AZ + Zn chez des patients à risque élevé (âge ou comorbidités) suivis en ambulatoire.  Sur les 141 patients traités, il n’y a eu que 4 hospitalisations (2,8%) et 1 décès (0.7%). Dans le groupe contrôle (377 patients), ces chiffres étaient de 15,4% et 3,5% respectivement, soit une réduction de 82% du risque d’hospitalisation, et une réduction de 79% du risque de décès. 

Notons qu’il n’existe à ce jour aucun RCT consacré au traitement précoce des patients à risque, par l’HCQ seule ou en combinaison comparée à un placebo. Compte-tenu de la probabilité élevée de séquelles, d’hospitalisation, et de décès chez ces patients lorsqu’ils sont laissés sans traitement spécifique,  et au vu des données qui s’accumulent sur les résultats favorables des traitements disponibles,  le fait de mettre des patients à risque sous placebo devient de plus en plus difficile à accepter28.

En résumé, sans être un « médicament miracle » contre la COVID-19, l’HCQ administrée lors des stades précoces de la maladie est active chez une partie des patients traités, pour lesquels elle permet d’éviter l’hospitalisation et donc le décès. En association avec de l’azithromycine, ou azithromycine et zinc, des résultats très encourageants ont été rapportés chez les patients à risque. La précocité de la mise en œuvre des traitements, dès les tout premiers jours de l’apparition des symptômes, est un élément déterminant du succès14,16,29,32-34Quant à la toxicité cardiaque éventuelle de l’HCQ ou des régimes qui intègrent cette molécule, de nombreuses données permettent d’affirmer que l’HCQ ou ces régimes sont sans danger s’ils sont appliqués à doses normales et selon les règles de l’art,  chez des patients aux stades précoces de la maladie. Les auteurs des dix-huit études mentionnées plus haut sont unanimes à ce sujet, sur la base de leurs propres observations. Plusieurs études consacrées à la toxicité éventuelle de l’HCQ dans le cadre des traitements anti-COVID-19 concluent dans le même sens35-40.  A partir de sa revue systématique de la littérature sur ce thème, Prodromos conclut : “Our literature search found that except for a few case reports of nonfatal adverse events, HCQ is actually consistently associated with a decreased incidence of cardiac adverse events and no cardiac mortality from torsades de pointe39.

Régimes à base d’ivermectine

Moins connue en Occident, l’ivermectine est très largement prescrite en Afrique et en Asie pour traiter des parasitoses telles la filariose lymphatique ou l’onchocercose (cécité des rivières). Sa découverte a valu à William C. Campbell et Satoshi Ōmura le prix Nobel de médecine en 2015. Comme l’HCQ, l’ivermectine possède des propriétés antivirales et anti-inflammatoires, au-delà de son action anti-parasitaire. Logiquement, c’est d’Asie et d’Afrique que sont venues les premières études cliniques consacrées à l’utilisation de cette molécule dans la COVID-19. Mais une observation française tout à fait fortuite a également attiré l’attention sur l’ivermectine. Dans nos contrées en effet, l’ivermectine est utilisée pour son efficacité contre la gale. Ce qui fut le cas dans une maison de repos où tous les résidents (âge médian : 90 ans) ainsi que le personnel reçurent le médicament à titre préventif, suite à l’apparition de quelques cas de gale dans l’établissement. Par comparaison avec les maisons de repos de la même région, les cas de COVID-19 y ont été moins nombreux et plus légers, avec 0 % de mortalité41.

Aujourd’hui, les observations sur l’efficacité de l’ivermectine dans la COVID-19 s’accumulent; elles sont favorables comme on le lira dans la revue systématique publiée il y a quelques jours à ce sujet par une équipe internationale coordonnée par Paul Marik (US, UK, Norvège)42. S’agissant des effets de l’ivermectine sur les stades précoces de la COVID-19, les données de 14 études sont disponibles (3 peer-reviewed, 11 en preprint), dont huit essais cliniques randomisés (deux ont déjà peer-reviewed,  et six en voie de publication)28,43-56. Dans tous les cas, il s’agissait d’une population normale (pas de sélection des seuls patients à risque), atteints de COVID-19 symptomatique légère à modérée, et traités en ambulatoire par de l’ivermectine, souvent en association avec soit de l’azithromycine, soit de la doxycycline. Chacune de ces études met en évidence un effet favorable, sous forme de diminution de la charge virale et/ou de résolution plus rapide ou plus fréquente des symptômes, et donc une diminution du risque d’hospitalisation. 

Le plus grand des RCTs cités dans la revue systématique citée ci-dessus42,52 concerne 400 patients dont 363 ont complété l’étude. Le pourcentage de patients en voie d’amélioration clinique au 7ème jour est plus élevé dans le groupe traité (IVM + AZI ou doxycycline) par comparaison avec le groupe contrôle (60.7% vs. 44.4%, p<.03). La proportion de patients évoluant vers une détérioration clinique est deux fois moins élevée dans le groupe traité (8.7% vs 17.8%, p<.013).  Dans la mesure où la plupart des cas étaient légers à modérés, il n’y a eu que deux décès. Tous deux étaient dans le groupe contrôle. 

>>  Ioannidis / Raoult: Dialogue de Sourds?

La plus grande des études observationnelles a rassemblé une série consécutive de 2688 patients, tous traités par AZ + IVM. Seulement 16 patients ont dû être hospitalisés, dont 2 en USI, et un seul est décédé. 53 Les détails des autres études sont repris dans la revue systématique déjà citée42. 

Ces résultats sont prometteurs. Ils sont confortés par le fait que les études (observationnelles et RCT) de l’IVM dans le traitement des cas de COVID-19 hospitalisés donnent également des résultats favorables, et cela de manière statistiquement significative dans la plupart des cas42.  Dans sa récente (27/12/2020) méta-analyse des 11 RCTs peer-reviewed publiés sur l’efficacité de l’ivermectine à divers stades de gravité de la COVID-19, pour un total de 1452 patients, Hill observe, parmi d’autres effets favorables, une amélioration des taux de survie de l’ordre de 83% (95% C.I. : 65 – 92%) pour les quatre études qui ont mesuré ce paramètre57.   On observe de même également un effet favorable les études consacrées à l’effet préventif de l’ivermectine42. Signalons enfin que la toxicité de l’ivermectine est quasi nulle et ses effets secondaires sont rares et peu marqués. Elle est utilisée depuis près de 40 ans et des milliards de doses ont été administrées dans le cadre de campagnes de prévention des parasitoses58

Protocole de prise en charge

Tant l’Ivermectine que l’hydroxychloroquine sont à présent intégrées  dans le protocole de soins à domicile proposé par une large équipe de chercheurs et cliniciens nord-américains, sud-américains et européens35,59. Ils préconisent soit l’une, soit l’autre médication, en association avec de l’azithromycine ou de la doxycycline :  

Ils insistent également sur le suivi rapproché des patients et la mise en œuvre de médications adaptées en fonction de l’évolution de la maladie, notamment les corticostéroïdes, les anticoagulants et l’oxygène « Multifaceted highly targeted sequential multidrug treatment ». Cette approche leur a permis de réduire de façon spectaculaire le recours aux hospitalisations et les décès, soit respectivement 2,2% et 0,3% dans une population à haut risque (âge > 50 ans ou présence de comorbidités).60

Conclusions

Il existe aujourd’hui des traitements qui, appliqués dès les premiers symptômes de la COVID-19, ont des chances raisonnables de réduire la sévérité et la durée de la symptomatologie, et de diminuer le risque d’hospitalisation, de décès, ou encore de séquelles. De nombreuses données publiées et en voie de publication permettent de l’affirmer. Si même cet effet était modeste, ne s’appliquant qu’à une partie des patients traités, ce serait déjà un bénéfice appréciable, pour les patients, et pour le système hospitalier.  Il pourrait également contribuer à réduire l’évolution de l’épidémie61. L’ensemble de ces effets pourrait également accélérer la réouverture économique complète du pays, sans devoir attendre une couverture vaccinale efficace.

A l’inverse, aucune donnée ne démontre que l’équilibre bénéfices/risques de ces traitements soit défavorable. 

Face au patient à risque, peut-on se contenter d’attendre sans traitement spécifique l’arrivée éventuelle de la complication forçant à hospitaliser, perdant ainsi toute possibilité de l’éviter? Au vu des données scientifiques disponibles, cette attitude attentiste n’est plus de mise. Dans le contexte actuel de la pandémie, il importe de mettre ces traitements en œuvre largement et le plus rapidement possible. Trois mesures peuvent œuvrer dans ce sens. 

Il faut s’assurer en urgence de la disponibilité de l’ivermectine en présentation orale dans les pharmacies en Belgique (aujourd’hui, l’ivermectine n’y est disponible que sous forme de crème cutanée).

Par ailleurs, il faut que les médecins généralistes soient informés au plus vite de ces options, afin de pouvoir en discuter avec ceux de leurs patients à risque qui commencent une COVID-19, et afin de mettre les traitements en œuvre si cette option est choisie par leur patient, en dialogue avec eux. 

Enfin, il serait opportun que l’effort des médecins généralistes soit soutenu par une stratégie nationale de prise en charge précoce des patients à risque. Celle-ci pourrait comprendre : 

– une activité de veille vérifiant en permanence l’évolution des données sur les options thérapeutiques disponibles ;

– une activité de support documentant de manière pratique et concrète la mise en œuvre des meilleures options thérapeutiques et mettant celles-ci à jour à mesure que les données disponibles évoluent ;

– la mise en place d’infrastructures permettant la mise en œuvre efficace de ces traitements chez les patients où le suivi et l’isolement à domicile ne sont pas faisables dans de bonnes conditions.

Bruxelles, le 14 janvier 2021

Alain P. Maskens
Docteur en médecine
Spécialiste en médecine interne
Agrégé de l’enseignement supérieur

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>>  Webinaire avec le Dr Brian Tyson et le Dr George Fareed - Partie 1

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